年轻乳腺佩吉特病伴浸润性导管癌患者的临床病理特征及预后分析

张梦璐　王昕　邢泽宇　刘嘉琦　王翔

国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺外科，北京 100021

【摘要】　目的　探讨年轻乳腺佩吉特病(MPD)伴乳腺浸润性导管癌(IDC)患者的临床病理特征及预后状况。 方法　纳入 2002 年 6 月至 2019 年 2 月于中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科就诊的MPD 伴 IDC 患者 123 例，按照发病年龄将患者分为年轻组(≤40 岁，15 例) 和年长组(>40 岁，108 例)，比较两组患者的临床病理特征和预后，采用 Cox 回归模型分析进行预后影响因素分析。 结果   年轻组患者中未绝经、腋窝淋巴结转移、Ki⁃67 指数≥15%的患者所占比例分别为 93.3%(14/15)、73.3%(11/15)和 86.7%(13/15)，高于年长组[分别为 45.4%(49/108)、39.8%(43/108) 和 60.2%(65/108)]，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。 平均随访 63.2 个月，年轻组与年长组比较，患者的无病生存时间(DFS)明显缩短(P = 0.012)，而两组患者的总生存时间(OS)差异无统计学意义(P =0.161)。 多因素 Cox 回归分析显示，腋窝淋巴结状态是 MPD 伴 IDC 患者 OS(HR= 3.339，95% CI 为1.121～9.943)的独立影响因素，而年龄并非 DFS 和 OS 的独立影响因素。 结论　与年长组相比，年轻MPD 伴 IDC 患者腋窝淋巴结转移率高，Ki⁃67 更易高表达，DFS 更短，但年龄并非 MPD 伴 IDC 患者DFS 或 OS 的独立影响因素。

【关键词】　乳腺佩吉特病;　乳腺浸润性导管癌;　年轻;　预后

基金项目：北京市科技计划项目(D161100000816003);中国医学科学院医学与健康科技创新工

程重大协同创新项目(2016⁃12M⁃1⁃001);中国医学科学院医学与健康科技创新工程协同创新团队项目(2017⁃12M⁃3⁃004)

DOI： 10.3760/ cma.j.cn112152⁃20200827⁃00771

Young mammary Paget′ s disease patients with underlying breast invasive ductal carcinoma：clinicopathological features and prognosis

Zhang Menglu， Wang Xin， Xing Zeyu， Liu Jiaqi， Wang Xiang

National Cancer Center/ National Clinical Research Center for Cancer/ Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing 100021， China

【Abstract】　Objective　 To investigate the clinicopathological factors and prognostic status of young Mammary Paget′s disease (MPD) patients with invasive ductal carcinoma (IDC). Methods　In this study，we defined the age at diagnosis below 40 years old as young patients， and retrospectively analyzed data from 123 MPD⁃IDC patients who were admitted at the Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences from June 2002 to February 2019. Patients were divided into the young group (≤40 years old， 15 cases) and the old group ( > 40 years old， 108 cases) according to the age of onset， and the clinicopathological characteristics and prognosis of the two groups were compared. Cox regression model analysis was used to analyze the prognosis influencing factors. Results　The proportions of patients in the young group with non⁃menopausal， axillary lymph node metastasis， and Ki⁃67 index ≥15% were 93.3% (14/15)， 73.3% (11/15)，and 86.7% (13/15)， respectively， which were higher than those in the old group [45.4% (49/108)，39.8%(43/108)， and 60.2% (65/108)， respectively] ， with statistically significant differences (P<0.05). At an average follow⁃up of 63.2 months， patients in the young group had a significantly shorter disease⁃free survival (DFS) compared with that of the old group (P=0.012)， while the difference in overall survival (OS) between the two groups was not statistically significant (P = 0. 161). Multifactorial Cox regression analysis showed that axillary lymph node status was an independent influencing factor on OS(HR=3.339， 95% CI： 1.121⁃9.943) in patients with MPD⁃IDC， while age was not. Conclusion　Compared with the old group， young patients with MPD⁃IDC have a higher incidence of axillary lymph node metastasis，high Ki⁃67 expression， and a shorter DFS， but age is not an independent influencing factor on DFS or OS in patients with MPD⁃IDC.

【Key words】　Mammary Paget′s disease;　Breast invasive ductal carcinoma;　Young;　Prognosis Fund programs： Beijing Municipal Scientific and Technical Commission Project (D161100000816003);CAMS Innovation Fund for Medical Sciences (2016⁃12M⁃1⁃001， 2017⁃12M⁃3⁃004)

乳腺佩吉特病(mammary Paget disease， MPD)由 James Paget 于 1874 年首次报道，其临床特征通常为乳头⁃乳晕复合体区的溃烂或湿疹样变，伴有渗液、出血、结痂、疼痛或瘙痒^[1⁃2] 。 MPD 包括单纯MPD、 MPD 合 并 浸 润 性 导 管 癌 ( invasive ductal carcinoma， DC)、MPD 合并乳腺导管原位癌 3 种类型^[3] ，其中 MPD 合并 IDC 患者占 MPD 患者的 50%～60%^[4] ，且伴随的肿瘤多位于乳头乳晕复合体区周围 2 cm 范围内，少数位于周边位置^[2] 。 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中年轻患者的乳腺肿瘤具有更强的生物学侵袭性，且患者出现复发、转移及死亡的风险更高^[5⁃9] 。 在西方国家，年轻患者占全部乳腺癌患者的 2%～4%^[10⁃11] ，但在亚洲，该比例明显升高，患病人群更具年轻化的趋势^[5，12] 。 因此，年轻患者乳腺肿瘤的深入研究具有重要意义。 目前鲜有针对年轻 MPD 伴 IDC 患者的专项研究，在本研究中，我们回顾性分析了 123 例 MPD 伴 IDC 患者的临床病理及生存资料，探讨了年轻患者的临床病理特征和预后状况，旨在为该人群的治疗决策提供参考。

资料与方法

1. 临床资料：病例纳入标准：(1)术后病理明确诊断为 MPD 伴 IDC 的女性患者;(2)临床病理资料完整。 排除标准：(1)继发性乳腺癌患者;(2)MPD伴乳腺导管原位癌患者;(3)术前接受过乳腺癌新辅助治疗的患者;(4)已经在外院行手术治疗的患者。 共纳入 2002 年 6 月至 2019 年 2 月于中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科就诊的符合条件的 MPD伴 IDC 患者 128 例，年龄 27 ～ 75 岁，中位年龄 51岁。

2. 随访：采用电话问询、门诊复查及病历调阅等方式定期对患者进行随访，随访内容包括患者术后的治疗措施、复发转移情况、生存情况。 随访截至2019 年 3 月 31 日，平均随访时间为 63.2 个月。5 例患者失访，失访率为 3.9%。

3. 统计学方法：采用 SPSS 22.0 软件进行统计学分析。 两组间计数资料的比较采用 χ 2 检验，采用Kaplan⁃Meier 法绘制生存曲线，两组间生存率的比较采用 Log rank 检验，预后影响因素的单因素和多因素分析采用 Cox 回归模型分析。 检验水准 α=0.05。

结　　果

1. 年轻组与年长组患者临床病理特征比较：将获得随访的 123 例患者纳入统计分析。 按照发病年龄将患者分为年轻组(≤40 岁)和年长组(>40 岁)，年轻组 15 例，年长组 108 例。 与年长组相比，年轻组患者中未绝经、腋窝淋巴结转移、Ki⁃67 指数≥15%的患者所占比例更高，差异均有统计学意义(均P<0.05)，但两组患者的体质指数(body mass index，BMI)、肿瘤最大径、肿瘤数量、组织学分级、脉管瘤栓、雌激素受体(estrogen receptor， ER)表达、孕激素受体(progesterone receptor， PR)表达、人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor⁃2，HER⁃2)表达差异均无统计学意义(均 P > 0. 05，表 1)。

2. 年轻组与年长组患者的预后比较：至随访结束，年轻组患者中，有 8 例术后出现远处转移，4 例死亡。 年轻组与年长组比较，患者的无病生存时间(disease⁃free survival， DFS)明显缩短( χ 2 = 6.37，P=0.012;图 1)，而两组患者的总生存时间(overall survival， OS) 差异无统计学意义( χ 2 = 1. 96，P =0.161;图 2)。3. MPD 伴 IDC 患者的预后影响因素分析：单因素 Cox 回归分析显示，MPD 伴 IDC 患者的年龄、腋窝淋巴结状态、脉管瘤栓与 DFS 有关(均 P<0.05)，腋窝淋巴结状态、脉管瘤栓与 OS 有关(均 P<0.05，表 2)。 将单因素分析有统计学意义的因素引入 Cox回归模型进行多因素分析，结果显示，腋窝淋巴结状态是 MPD 伴 IDC 患者 OS 的独立影响因素(均 P<0.05)，而年龄并非 MPD 伴 IDC 患者 DFS 和 OS 的独立影响因素(P>0.05，表 3)。

讨　　论

随着近年来我国居民生活节奏和饮食习惯等的改变，乳腺癌的患病人群呈现出年轻化的趋势 ^[13] 。有研究显示，我国年轻患者(≤40 岁)占所有乳腺癌患者的 20% ^[14] 。 Johansson 等 ^[15] 报道，年轻乳腺癌患者的组织学分级和临床分期更高，预后较差，年龄是患者预后的独立影响因素。 Wang 等 ^[16] 对 12 209例中国女性乳腺癌患者的研究发现，与年长患者相比，年轻患者的肿瘤直径更大，腋窝淋巴结转移率更高，出现远处转移者更多，且年轻患者初潮年龄更早，未婚未孕率更高(均 P<0.05)。 本研究结果显示，与年长组相比，年轻组患者中腋窝淋巴结转移的患者所占比例更高(P<0.05)，这与既往研究结论基本一致。

年轻患者乳腺肿瘤的免疫组化特征尚无统一结论。 多数研究显示，年轻患者乳腺肿瘤的 ER、PR 阳性表达率更低，分子分型更多表现为 HER⁃2 过表达型或三阴性 ^[17⁃18] 。 但有少数研究得到了不同的结果。 Wang 等 ^[16] 报道，年轻乳腺癌患者与年长患者相比，ER 表达率略有降低(P = 0.827)，但 PR 阳性率却明显升高，ER 和 PR 均阳性的概率也明显高于年长组患者(P<0.05)，年轻组 HER⁃2 阴性者较年长组明显增多(P<0.05)。 本研究结果显示，年轻组与年长组相比，ER、PR 及 HER⁃2 的表达水平差异并无统计学意义，这可能与 MPD 合并 IDC 的分子生物学特异性及样本量较少有关。 此外，本研究中年轻组 Ki⁃67 指数≥15%的患者所占比例明显高于年长组(分别为86.7%和60.2%， P=0.046)，这一结果与既往相关研究结果 ^[19⁃20] 一致。

Wang 等 ^[21] 比较 483 例年轻乳腺癌患者和 739例年长患者的预后显示，年轻患者的 5 年 DFS 明显低于年长患者(分别为 73.7%和 83.4%，P=0.001)，而 5 年 OS 差异无统计学意义(P=0.721)。 本研究结果显示，对于 MPD 伴 IDC 患者，年轻组的 DFS 比年长组明显缩短(P = 0.012)，而两组的 OS 差异亦无统计学意义(P=0.161)。 单因素 Cox 回归分析显示，MPD 伴 IDC 患者的年龄、腋窝淋巴结状态、脉管瘤栓与 DFS 有关(均 P<0.05)，腋窝淋巴结状态、脉管瘤栓与 OS 有关(均 P<0.05)。 但多因素 Cox 回归分析显示，年龄并非 MPD 伴 IDC 患者 DFS 和 OS 的独立影响因素。 年轻 MPD 伴 IDC 患者预后较差，可能与以下几项因素有关：(1)年轻女性处于乳腺增生或乳腺纤维腺瘤的高发年龄段 ^[22] ，误诊率高;(2)年轻女性乳腺组织较致密，受月经影响大，钼靶检查效果不理想，易造成漏诊 ^[23] ;(3)随着三孩政策的放开，生育更加成为年轻人面临的重要问题，妊娠及哺乳期造成的内分泌紊乱，雌激素水平升高，可促使乳腺癌恶化，且孕期或哺乳期较易忽视或轻视孕产妇的乳腺疾病 ^[24] ;(4)年轻人工作压力大，疏于对自身健康的管理，自检、体检不规律，同时多伴有恐惧、害羞等逃避心理，致使就诊时间拖延，影响了治疗效果。

综上所述，年轻 MPD 伴 IDC 患者腋窝淋巴结转移率高，Ki⁃67 更易高表达，DFS 短，但年龄并非MPD 伴 IDC 患者 DFS 或 OS 的独立影响因素。 本研究结果有待更多大样本临床研究的验证，以进一步明确年轻 MPD 伴 IDC 的临床病理特征及预后状况，为这一特殊人群提供诊疗支持。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明　张梦璐：实施研究、采集数据、分析和解释数据、论文撰写;王昕：研究指导、经费支持;邢泽宇、刘嘉琦：研究指导、论文修改;王翔：酝酿和设计试验、论文修改、经费支持

参 考 文 献

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