血管内皮生长因子在炎性乳腺癌中的应用

张梦璐 邢泽宇 王昕 刘嘉琦 刘刚 王翔

【摘要】 炎性乳腺癌侵袭性强,治疗敏感性差,严重危害患者生命健康。乳腺癌是一种具有高度血管生成依赖性的肿瘤,血管内皮生长因子在调控其血管生成的过程中发挥了重要作用。炎性乳腺癌细胞常过度表达血管内皮生长因子,且这种高表达与肿瘤大小、腋窝淋巴结转移及不良预后密切相关。笔者详细分析了血管内皮生长因子在炎性乳腺癌中的生物学作用及临床应用价值,并就抗血管内皮生长因子信号通路在炎性乳腺癌靶向治疗中的研究进展进行综述。

【关键词】 乳腺肿瘤;血管内皮生长因子类; 血管生成抑制剂;贝伐珠单克隆抗体

【中图法分类号】R737.9  【文献标志码】A

DO1:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2021.05.006

基金项目:中国医学科学院医学与健康科技创新工程,重大协同创新项目(2016-12M-1-001);中国医学科学院医学与健康科技创新工程,协同创新团队项目(2017-12M-3-004);北京市科学技术委员会项目(D161100000816003);中央高校基本科研业务费专项资金项目(3332020026)

作者单位:100021北京,国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺外科

　　乳腺癌是女性最常见的癌症,占女性新发恶性肿瘤的15%^[1]。炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer，IBC)占全部乳腺癌的 2%~4%,占乳腺癌相关性死亡事件的7%~10%,预后较差^[2],其生长、浸润和转移均依赖于血管生成即新血管网在现有脉管系统基础上的生长过程。新生血管网可为肿瘤细胞提供营养物质和氧气,并为肿瘤细胞向远处转移提供路径,是IBC 进展的基础。作为重要的促血管生成因子之一,血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)在血管生成过程中发挥了重要作用,是有效的乳腺癌治疗潜在靶点^[3]。

　　一、IBC

　　据美国国家癌症研究所监测、流行病学和结局数据库(surveillance,epidemiology and end results，SEER)统计1973-2002年期间，IBC的发病率每年增长1.23%4.35%,远高于普通乳腺癌的0.42%;且中位发病年龄比非炎性乳腺癌(non-inflammatory breast cancer，NIBC)小5.25 岁^[2]。美国癌症联合委员会(American Joint Committecon Cancer，AJCC)将IBC归为T期的乳腺癌,其诊断标准除了明确的乳腺癌病理诊断外,还包括乳房皮肤弥漫性红肿或橘皮样变范围>30%,且首发症状在诊断为乳腺癌后半年内出现等^[4]。IBC常见的分子亚型为HER-2阳性乳腺癌(40%)及三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)(30%),而激素受体(hormonalreceptor，HR)阳性乳腺癌占30% ^[2,5]。

　　目前,IBC的标准三联治疗策略包括系统性新辅助化疗(HER-2阳性者需联合靶向治疗)乳腺癌改良根治术及术后辅助胸壁及区域淋巴结放射治疗(根据乳腺癌亚型及肿瘤残存情况,序贯辅助内分泌治疗和/或化疗)^[6]。尽管治疗方案在不断完善更新,但IBC的治疗效果仍差强人意，Masuda等^[5]回顾性分析了527例IBC患者接受系统性新辅助治疗后的疗效，提出IBC相关的化疗耐药小体(chemotherapy-resistant vesicle)的存在。与NIBC不同的是IBC中HR阳性并不代表预后更佳,接受抗HER-2靶向治疗的HER-2阳性IBC患者DFS及OS也并没有延长。既往研究显示,IBC伴有癌栓侵犯或肿瘤微转移事件的发生率高于NIBC,且无论分化水平如何,其治疗敏感性及预后都明显比非炎性局部晚期乳腺癌差^[7]。低分化的IBC与NIBC相比中位0S分别为4.75年和13.4年，差异有统计学意义(P<0.0001)^[8]。因此,临床医师要进一步了解IBC 独特的生物学特征,寻找更合适的分子治疗靶点,从而改善该类患者的预后。

　　二、VEGF的生物学背景

　　1989年,Leung等^[9]从牛垂体滤泡星状细胞中分离出一种能促进血管内皮细胞增殖、诱导体内血管生成的肝素结合因子,并将其命名为 VECF。VECF 是一种由肿瘤细胞、内皮细胞等分泌的同源二聚体糖蛋白,在机体多种正常组织中低表达,但在一些代谢旺盛、血供丰富的组织或恶性肿瘤中,在低氧、细胞因子、癌基因等多种因素的诱导下,VECF 表达水平明显升高^[10]。人类 VEGF 基因定位于染色体 6p21.3,跨度超过16kb,其编码区由8个外显子和7个内含子构成^[11]。这些外显子以不同的组合方式选择性剪接微小RNAmicr0-RNA,mRNA),形成多种编码产物,其中,VEGF121和VEGF165在乳腺癌中最常见!1。VEGF家族包括5个同源成员:VEGF-A(通常称为VEGF)VEGF-B、VEGF-C、VECF-D和胎盘生长因子( placental growth factor,PLGF)^[12]。

　　VEGF通过与VEGF受体(vascularendothelial growthfactor receptor,VECFR)的胞外域特异性结合,促使VEGFR形成同源或异源二聚体。VEGFR属于酪氨酸激酶受体超家族成员,是一种主要在内皮细胞中表达的膜镶嵌蛋白,有3种类型:VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。二聚化后的VEGFR 刺激细胞内酪氨酸激酶,诱导酪氨酸残基的自磷酸化,进而激活PI3K/Akt和有丝分裂原活化蛋白激酶等系列下游信号转导通路^[13],从而发挥其多种生物学功能,包括促进内皮细胞有丝分裂,抑制内皮细胞亡,舒张血管,增加血管通透性,增加蛋白水解酶活性,促进间质降解,阻碍抗原呈递细胞成熟,使肿瘤细胞逃避免疫应答反应等^[14-15]。

　　三、VEGF在IBC中的临床意义

　　乳腺癌细胞常高表达 VEGF,且这种高表达与肿瘤的临床病理特征、高侵袭性及不良预后密切相关。Pidgeon 等^[16]发现 VEGF 既可抑制内皮细胞的调亡,又可抑制乳腺癌细胞的调亡。VECF的表达水平与乳腺肿瘤大小及腋窝淋巴结转移情况具有相关性^[17]。Linderholm 等^[18]提出 VEGF 是影响DFS和0S的独立危险因素,与VEGF高表达组相比VEGF低水平组的DFS(84%比75%)及0S(93%比86%升高。Adam 等^[19]检测了正常对照、伴远处转移的乳腺癌局部乳腺癌和乳腺良性疾病患者的 VECF 水平,结果发现伴远处转移者与其他3组相比,血清VEGF水平显著升高Foekens 等^[20]对接受术后辅助内分泌治疗或化疗的845例乳腺癌患者进行定期随访后发现 VEGF 高表达与乳腺癌高远处转移率明显相关;VECF的表达水平与治疗敏感性呈明显的负相关,VEGF 的水平越高,患者的 DFS 和 OS 越短。以上结果均提示 VEGF 是乳腺癌的不良预后因子。此外,乳腺癌术后复发、转移者的血清VEGF表达水平显著高于无复发、转移患者,提示术后血清 VEGF 或可成为预测乳腺癌患者预后的生物标志物^[3]。

　　IBC作为一种高度血管生成依赖性乳腺癌,VEGF在其发生、发展的过程中发挥着重要作用。2004年，VanderAuwera等^[21]利用RT-PCR技术定量分析IBC与NIBC样本中肿瘤血管生成相关调控因子的 mRNA表达水平,证实了IBC具有强烈的血管生成活性;与NIBC相比，IBC患者VECF-C和VEGF-D的基因表达水平明显更高(P=0.0010.012)。2012年,Arias-Pulido等^[22]利用免疫组织化学法分别评估了103例IBC样本及25例正常乳腺组织样本中VEGF-A及其特异性受体VEGFR-1和VEGFR-2的表达水平,结果显示62%的IBC细胞基质都高表达VECF-A;与正常乳腺组织相比,IBC细胞质VEGFR-1和细胞核VEGFR-2的表达水平轻度升高,细胞质VEGFR-2的表达水平明显升高(P=0.04)。单因素分析发现,肿瘤细胞基质VEGF-A水平与淋巴结转移情况呈显著正相关(P<0.01);多因素分析进一步发现,VEGF-A是IBC患者疾病特异性生存期及DFS较差的独立危险因素(P均<0.01)^[22]。因此,借助抗血管生成靶向治疗或可改善 IBC患者的预后。

　　四、针对VEGF 信号通路的 IBC 靶向治疗

　　20世纪70年代初,Folkman^[23]突破性地提出将抑制血管生成作为治疗癌症的新策略。此后，VECF信号通路逐渐成为抗新生血管的主要靶点。Kim 等^[24]报道,在免疫缺陷小鼠中植入抗 VEGF的抗体,可明显降低肿瘤细胞系的生长。目前,抗VECF 的抗体、抗VEGFR 的抗体和抑制细胞内下游信号转导的酪氨酸激酶抑制剂均可作为针对VECF号通路的靶向药物。

　　1.抗 VEGF的抗体:贝伐珠单克隆抗体

　　贝伐珠单克隆抗体是一种重组人源性免疫球蛋白G1(immunoglobulinG1,IgG1)单克隆抗体,可特异性地与VEGF-A 结合并阻断其生物学活性,抑制VEGF-A与其配体的特异性结合,影响下游信号通路的激活,从而抑制内皮细胞的增殖和迁移,促进内皮细胞凋亡,最终阻碍新血管生成并使肿瘤原有血管网退化^[25-26]。Li 等^[27]研究发现,VEGF 抑制剂可使肿瘤血管的异常结构和功能正常化,从而增加化疗药物及免疫治疗靶向药物在癌细胞内的渗透,提高治疗敏感性。ECOG E2100^[28]、RIBBON-1^[29]、IRIBBON-2^[30]、MERiDiAN^[31]，CALGB40503^[32]、IMELDA^[33]等多项3期临床试验均已证实,贝伐珠单克隆抗体用于局部晚期不可手术或转移性乳腺癌虽无法延长0S,却可明显改善患者的无进展生存期。2008年,美国FDA批准了贝伐珠单克隆抗体在转移性乳腺癌中的使用^[34],但其在IBC治疗中的应用目前仍处于临床试验阶段。

　　Wedam等^[35]研究证实贝伐珠单克隆抗体可有效促进IBC患者的肿瘤细胞凋亡。BEVERLY-1试验^[36]评估了贝伐珠单克隆抗体联合新辅助化疗对HER-2阴性IBC患者的疗效,治疗结束后,19%的患者实现了pCR,3年DFS和OS分别为57%和75%;1例患者在治疗1个周期后死于血栓性微血管病,可能与使用贝伐珠单克隆抗体有关,48%患者在治疗过程中发生了严重不良事件,常见的3~4级不良反应为中性粒细胞减少症(89%)发热性中性粒细胞减少症(37%)和黏膜炎(23%)。因此,对于非转移性HER-2阴性IBC人群,新辅助化疗联合贝伐珠单克隆抗体可能无法带来临床获益。与之对应的,BEVERLY-2试验则将纳人标准改为HER-2阳性IBC惠者,63.5%受试者达到了pCR,3年DFS和0S分别为68%和90%,仅1例高血压事件的发生可能与贝伐珠单克隆抗体有关^[37-38]。因此,作者认为贝伐珠单克隆抗体联合曲妥珠单克隆抗体及常规新辅助化疗的方案在HER-2阳性IBC中有效且耐受性、安全性良好。SWOGS0800试验^[39]将215例HER-2阴性IBC或非炎性局部晚期乳腺癌患者(IBC患者占比11%)随机分配至贝伐珠单克降抗体治疗组和对照组,与对照组相比,治疗组总体pCR率明显升高(21%比36%,P=0.019);在IBC亚组中,贝伐珠单克隆抗体在改善pCR、DFS及0S方面组间差异不具有统计学意义(P=0.61、0.71、0.64);因此,研究者认为贝伐珠单克隆抗体无法为该类患者带来生存获益。2018年,Palazzo等^[40]发现贝伐珠单克隆抗体联合新辅助化疗可使IBC患者pCR率达到29%,特别是HER-2阳性者的pCR率竞高达57%;中位随访4.4年后，5年DFS和0S分别为58%和72%,3级高血压的发生率仅为6%,无3~4级血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔等不良事件或严重心脏不良反应。这提示该联合治疗方案有效,患者耐受性良好,未来需开展更多试验来进一步评估贝伐珠单克隆抗体在IBC治疗中的临床价值。

　　出于对其有效性、安全性和耐药性的担忧,2011年11月,美国FDA撤销了贝伐珠单克隆抗体在乳腺癌治疗中的应用^[41]。无法明确贝伐珠单克隆抗体的最佳获益人群可能是导致众多临床试验未能取得阳性结果的原因之一。-些有前景的生物标志物如VEGF-A、VECF-D、PLGP、微血管密度、白细胞介素6 和-8、肝细胞生长因子、五羟色胺-3、血管生成素-2等在临床研究中已显示出预测潜能^[25]。Tabouret 等^[42]通过酶联免疫吸附实验法测定了HER-2阳性IBC患者的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)-2和MMP9的表达水平,发现与MMP-2低表达、MMP-9高表达组相比,MMP-2高表达或MMP-9低表达的IBC患者接受贝伐珠单克隆抗体治疗后，其预后可显著改善(DFS:P=0.001、0.032;0S:P=0.071、0.022)。多因素分析证实,MMP-2和MMP-9与DFS有关(P=0.003、0.041)^[42]随后,Pierga等^[43]对BEVERLY-1^[36]和 BEVERLY-2 试验^[37]纳人的非转移性 IBC患者中位随访43个月,发现循环肿瘤细胞数量与3年DFS和0S均呈负相关(P均<0.01)。由于贝伐珠单克隆抗体价格昂贵,确定有效的生物标志物来预测其在乳腺癌中的疗效将具有重要意义。

　　2.抗 VEGFR 的抗体

　　SU5416(NSC696819)是一种小分子VEGFR-2抑制剂通过抑制 VEGF 通路信号传导,干扰内皮细胞增殖和新血管生成。0vermoyer等^[44]研究了SU5416联合多柔比星对IBC患者血管生成的影响,共纳人18例患者,治疗结束后,肿瘤微血管密度有下降趋势,中位DFS为31个月,但4例出现了充血性心力衰竭,这可能由于SU5416与多柔比星联合使用时药物分布容积较小和峰浓度较高。0vermoyer 等^[44]认为，该方案可能导致严重的心脏不良反应,并停止了对这种用药组合的进一步研究。另一种抗 VEGFR 的代表性药物帕唑帕尼是VEGFR-1、VEGFR-2及VEGFR-3的共同拮抗剂。研究发现:与单药拉帕替尼相比,帕唑帕尼联合拉帕替尼可提高HER-2 阳性 IBC患者的治疗总反应率,但却无法改善这些患者的无进展生存期,3级及以上不良事件在联合用药组更常见(71%比24%)^[45]。因此,抗VEGFR 联合抗 HER-2靶向治疗可能无法为HER-2阳性IBC患者带来临床获益。

　　VECF相关的靶向治疗药物用于IBC治疗的临床试验详见表1。

　　五、结语

　　近年来,针对 VEGF信号通路的靶向药物为乳腺癌的治疗带来了突破性进展,然而其作用机制及治疗价值仍存在许多争议。目前,该类药物存在疗效欠佳、价格昂贵的缺点,而安全性、耐受性及耐药性等问题同样限制了其在乳腺癌治疗中的应用。笔者期待未来有更多大样本、长期随访的临床试验来进一步明确VEGF在IBC进展过程中的生物学意义以及抗 VEGF 信号通路在IBC靶向治疗中的价值。

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