增殖细胞核抗原 Ki- 67 及其在新辅助化疗前后的变化与乳腺癌预后的关系

冯轲昕，王翔 ^# ，王昕

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院乳腺外科，北京 100021

摘要：乳腺癌严重危害着女性健康，其发生、发展与细胞增殖密切相关。新辅助化疗(NCT)是乳腺癌治疗的重要手段，其可以影响乳腺癌的分子指标状态，如雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)水平等。Ki-67作为细胞增殖相关的核抗原，其表达变化与传统预后标志物密切相关。乳腺癌患者NCT期间，Ki-67表达水平的变化可用于预测NCT的长期获益情况，这对于指导临床预后及评估NCT的疗效具有重要意义。因此，研究NCT前后Ki-67表达水平的变化与乳腺癌预后之间的关系，对乳腺癌患者的病情评估、预后预测均有重要的临床意义与价值，同时也为Ki-67应用于临床提供了理论依据和理论指导。本文旨在对NCT前后Ki-67表达水平的变化与乳腺癌预后的关系作一综述。

关键词：Ki-67;乳腺癌;新辅助化疗

中图分类号：R 737.9        文献标志码： A           doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.13.02

　　乳腺癌是女性较常见的恶性肿瘤之一，其发病率较高，严重威胁女性健康。根据全球肿瘤流行病统计数据(GLOBOCAN)统计报告 2018 版^[1] ，2018年全世界有约210万女性乳腺癌新发病例，占女性肿瘤的近四分之一。李贺等^[2] 报道，2014年乳腺癌的发病率居女性恶性肿瘤第1位，病死率居女性恶性肿瘤第5位。

　　新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NCT)又称术前化疗，即在实施局部治疗方法(如手术或放疗)前所做的化疗，目的是缩小病灶,及早杀灭看不见的转移肿瘤细胞，以利于后续手术、放疗等治疗^[3] 。NCT的概念最早出现于20世纪70年代，目前NCT是治疗乳腺癌等肿瘤的重要方法，主要用于治疗局部晚期乳腺癌。尽早检出预后不佳的高危患者，并及时给予合理的处理措施，可以有效提高乳腺癌患者的生存率;此外，无效的化疗不仅会导致不良反应的发生，而且还会延误乳腺癌患者的治疗，影响患者预后。因此，对化疗疗效预测指标及乳腺癌预后指标的研究具有重要的临床意义。增殖细胞核抗原Ki-67是一种反映细胞增殖活性的抗原，常作为预测乳腺癌及其预后的指标^[4-8] 。近几十年来，Ki-67被作为预测乳腺癌预后的因子而被广泛研究。已有研究表明，NCT 可以影响乳腺癌的分子指标状态，如雌激素和孕激素受体水平、Ki-67的表达水平等^[9-12] ，因此NCT如何影响这些指标表达水平及与患者预后的关系引起关注。目前，国内研究主要关注NCT前后Ki-67的表达水平与乳腺癌患者预后的关系，因此，本文针对乳腺癌患者行NCT前后Ki-67表达水平的变化与乳腺癌预后的关系作一综述。

1 NCT与 与 乳腺癌预后

　　相较于传统的术后化疗，NCT 在降低肿瘤临床分期、抑制全身转移、提高保乳率和手术切除率等方面具有明显优势。更重要的是，通过NCT可以直接观察肿瘤对化疗方案的敏感性，为后续治疗方案的选择提供依据。因此，NCT 广泛用于乳腺癌的术前治疗，尤其是肿瘤较大的或已发生转移且不能立即行手术切除的乳腺癌患者。然而，并非所有的乳腺癌患者均能从NCT中获益，对于NCT 治疗无效的患者将面临延误手术时机的风险。因此，如何预测乳腺癌患者能否从NCT中获益尤为重要。

　　术前化疗后的病理情况对预测乳腺癌患者的结局具有重要意义，相关研究将病理完全缓解率(pathologic complete response，pCR)作为判断 NCT疗效的指标 ^[13] 。病理完全缓解是指乳腺原发灶及腋窝淋巴结手术标本病理检查均无浸润性肿瘤细胞残存。Cortazar等 ^[14] 报道了新辅助乳腺癌协作研究(CTNeoBC)的荟萃分析，该研究是目前第一个大型权威的NCT方面的综合临床研究，研究表明NCT后病理完全缓解患者的疾病无进展生存时间(disease-free survival，DFS)和总生存时间(overallsurvival，OS)更长，pCR与乳腺癌患者的远期生存获益呈正相关。

　　但近年来，pCR的应用受到了很多质疑，有不少研究表明，NCT 的疗效与乳腺癌的最终预后并未完全一致 ^[15-16] 。Vaidya等 ^[17] 和de Azambuja等 ^[18] 研究显示，NCT 并未使原发肿瘤的病理学缓解增加转化为生存获益。此外，有研究发现，约20%的乳腺癌患者 NCT 后获得病理完全缓解，另有 10%的乳腺癌患者在化疗期间即出现耐药 ^[19] 。由于DFS与OS的获取需要较长时间的随访，因而限制了其临床应用。不仅如此，pCR对不同分子亚型乳腺癌患者预后的临床意义也存在差异，人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor2，HER2)过表达型和三阴性乳腺癌经NCT达病理完全缓解患者的预后优于未达病理完全缓解的患者，而 Luminal A 型和 Luminal B 型患者的 pCR 与DFS、OS无关 [20] 。上述研究表明，pCR的意义在不同分子亚型乳腺癌中是不一样的，不能一概而论。

　　因此，寻找早期易于检测的指标对 NCT 的疗效预测及乳腺癌预后具有重要意义。Ki-67作为反映肿瘤细胞增殖能力的指标，逐渐成为NCT疗效预测及乳腺癌预后指标的研究热点。近年来，分子生物学技术的快速发展使人们从分子水平上对乳腺癌生物学行为有了更深刻的认识。Ki-67已逐渐成为继雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、HER2之后用于诊断乳腺癌的第4种生物标志物。

2 Ki- 67 与乳腺癌预后

2.1 Ki- 67 表达与乳腺癌预后的关系

　　Ki-67是增殖细胞核抗原，在临床工作中被作为判断细胞增殖活性的指标。关于 Ki-67 在乳腺癌中发挥作用的机制，国内文献很少提及，大多数文献只是介绍了 Ki-67 仅在增殖细胞的细胞核中表达，即在细胞有丝分裂过程中，Ki-67在G 0 期不表达，在 G 1 后期出现表达，在 S 期、G 2 期表达水平上升，在M期表达水平达到高峰，有丝分裂结束后Ki-67降解、消失。Kontzoglou等 ^[21] 研究提及Ki-67是一种通过苏氨酸和丝氨酸磷酸化的蛋白质，通过抑制去磷酸化和阻断抗体而发挥作用。已有研究证实，Ki-67的表达率与恶性肿瘤细胞的增殖活性密切相关，与多种肿瘤的发生、发展、转移和患者预后有关，如乳腺癌、淋巴瘤、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、膀胱癌等 ^{[4, 22-24]} 。

　　已有大量研究证实，Ki-67与其他肿瘤分子标志物相结合时，能够较好地反映肿瘤细胞的增殖活性，对判断肿瘤的恶性程度、预后和指导肿瘤术后辅助治疗具有重要意义 ^[25-26] 。Jones 等 ^[27] 通过对284例乳腺癌患者进行研究发现，NCT后Ki-67低表达(﹤40.0%)患者的 DFS 和 OS 均长于 Ki-67 高表达(≥40.0%)患者，差异均有统计学意义(P﹤0.05)。Xu 等 [28] 研究发现，高表达 Ki-67 的乳腺癌细胞对 NCT 的敏感度更高。Tokuda 等^[29] 研究发现，Ki-67高表达乳腺癌患者的术后1年复发转移率高于Ki-67低表达患者。de Azambuja等 ^[30] 和Wi-esner等 ^[31] 对12 155例乳腺癌患者进行Meta分析发现，Ki-67高表达与早期乳腺癌的复发转移率有关，可作为乳腺癌的预后指标。相关研究表明，与NCT前的Ki-67表达水平相比，NCT后的Ki-67表达水平可以更好地预测乳腺癌患者的生存获益^{[27, 32- 33]} 。von Minckwitz等 ^[34] 对1151例早期乳腺癌患者进行了多因素分析，结果显示NCT后的Ki-67表达水平可以比 pCR 更好地作为预后指标，尤其是在激素受体阳性的乳腺癌患者中，因为对于该类型乳腺癌患者，pCR的预后作用有限。

2.2 Ki- 67 表达与乳腺癌其他预后指标的关系

　　乳腺癌常见的预后指标包括激素受体指标(如ER、PR)、分子指标(如HER基因)及临床与病理指标(如肿瘤组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移率)等 ^[35] 。相关研究表明，Ki-67的表达水平与ER、PR及 HER2 的表达水平具有相关性，其中，Ki-67 与ER、PR 的表达呈负相关，即 Ki-67 的表达水平越高，ER、PR的阳性表达率越低;Ki-67与HER2的表达呈正相关，即Ki-67的表达水平越高，HER2的阳性表达率越高 ^[36-38] 。

　　乳腺癌的各临床特征中，肿瘤组织学分级与Ki-67的关系最明显。目前已有的研究表明，组织学分级越高、肿瘤细胞分化越差的乳腺癌患者的Ki-67表达水平越高 ^[39-40] 。目前，Ki-67表达水平与肿瘤大小的关系尚无定论，有研究发现两者呈正相关，即随着肿瘤最大径的增加，Ki-67的表达水平也随之增高 ^{[31, 41]} ，但还有研究得出恰恰相反的结论 ^[42] ，或得出两者无相关性的结论 ^[43] 。淋巴结转移率为乳腺癌预后的重要指标，而Ki-67表达水平与淋巴结转移率呈正相关 ^[44] 。乳腺癌患者的年龄、月经状况等与Ki-67表达水平无相关性，但Spring等 ^[45] 研究发现，在NCT中获得病理完全缓解的年轻女性乳腺癌患者更容易获得较好的长期结局，但研究未探究Ki-67在其中的作用。

2.3 Ki- 67 表达水平在 NCT 前后的变化及与乳腺癌预后的关系

　　NCT的作用机制包括阻碍细胞DNA的转录和翻译过程、抑制细胞增殖及诱导凋亡等，故而影响细胞内蛋白质的表达 ^[46] 。增殖的变化是肿瘤生长速度变化的先决条件，NCT期间Ki-67表达水平的降低可用于预测NCT的长期获益。

　　Li 等 [47] 通过对 120 例乳腺癌患者进行研究发现，NCT不能改变ER、PR及HER2的表达水平，但可以降低Ki-67的表达水平，且该变化值与NCT的疗效关系密切。在一个涉及36篇文献6793例乳腺癌病例的Meta分析中，也得出了Ki-67的变化值与NCT疗效相关的结论 ^[48] 。Matsubara等 ^[49] 根据乳腺癌的分子分型(Luminal A型、Luminal B型、三阴性和HER2过表达型)不同进行了分析，结果发现Ki-67表达水平的改变对于 Luminal A 型乳腺癌预后的预测作用并不明显;但对于 Luminal B 型、三阴性和HER2过表达型乳腺癌，NCT后Ki-67的变化值可以作为DFS的独立预测因子，而NCT前后的Ki-67表达水平并不能单独作为乳腺癌的预后指标。Cabrera-Galeana等 ^[50] 研究发现，对于NCT后还有残余病灶的乳腺癌患者，残余病灶中Ki-67的表达水平可用于识别具有高复发和高死亡风险的患者，尤其是 Luminal B 型患者;该研究结果表明，NCT后，即使Ki-67指数自基线绝对降低1%，患者的预后也会有所改善。Chen等 ^[51] 也得出了相似的结论，即Ki-67在NCT后的降低值可作为三阴性和HER2过表达型乳腺癌的预后指标。Montagna等 ^[52] 对904例接受过NCT的乳腺癌患者进行分析，结果发现NCT前后Ki-67的表达水平从高于20%降低至低于20%时，患者的DFS与OS均随之延长。von Minck-witz等 ^[34] 研究发现，NCT前后Ki-67表达水平降低幅度大的乳腺癌患者的3年复发率低于NCT前后Ki-67表达水平降低幅度小的患者，即使NCT前后Ki-67表达水平降低幅度小的患者NCT前的Ki-67表达水平低于NCT前后Ki-67表达水平降低幅度大的患者，相关研究也得出了相似的结论 ^[53-54] 。

　　Ki-67 在乳腺癌 NCT 前后表达水平变化的绝对值与乳腺癌的预后存在相关性这一观点也得到国内大量研究的支持。一项关于三阴性乳腺癌的回顾性研究发现，NCT后Ki-67水平较NCT前下降27.2%，差异有统计学意义(P﹤0.01)^[55] 。Billgren等^[56] 研究发现，Ki-67 表达水平降低超过 25%是DFS的独立预后因素，该研究结论与相关研究的结论一致 ^[47] 。

　　虽然 Ki-67 的表达与乳腺癌预后之间的关系已经被深入研究，但Ki-67在临床上的应用尚存在很多争论。其主要原因为目前尚无统一的 Ki-67临界值、研究的样本量比较小、随访时间短以及缺乏多因素分析等。Ki-67 的检测也缺乏统一的标准，不同实验室之间的Ki-67检测值差异是客观存在的，而且穿刺获得的组织中的Ki-67表达情况不能代表肿瘤总体情况 ^[57] 。Ki-67的临界值尚存在争议，2011年圣安东尼奥国际乳腺癌共识会议上，Ki-67 被作为乳腺癌分子分型的判断标准 ^[58] ，综合国内外研究可发现，不同的文献中，Ki-67的临界值从10%至50%不等;此外，仍有很多问题有待于进一步解答，如乳腺癌各分子亚型Ki-67表达水平下降程度是否一致、Ki-67表达水平下降的时间、早期观察到 Ki-67 表达水平下降的患者与多周期化疗后才下降的患者远期预后是否有差异等。

3 小结

　　乳腺癌的发生和发展涉及到细胞凋亡抑制、增殖活性异常增高和细胞生长调控异常等一系列复杂的机制，与细胞内部基因调控改变、细胞因子通路的激活及抑制与细胞因子相互作用等分子水平的变化密切相关。因此，预测乳腺癌的预后是相当复杂的，其中存在很多尚待解决的问题。

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