674 例乳腺导管内乳头状肿瘤的临床病理 特征及预后分析

王文彦 王昕 高纪东 王杰 刘嘉琦 王翔 赵东兵

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100021 国家癌症中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胰胃外科(王文彦、 赵东兵)，乳腺外科(王昕、高纪东、王杰、刘嘉琦、王翔)

DOI：10.3760 /cma.j.issn.0253⁃3766.2017.06.006

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　　【摘要】 目的 探讨乳腺导管内乳头状肿瘤的临床病理特征和癌变影响因素。 方法 回顾性 分析 2010 年 1 月至 2015 年 7 月中国医学科学院肿瘤医院收治的 674 例乳腺导管内乳头状肿瘤患者 的临床病理资料。 结果 674 例患者中，乳腺导管内乳头状瘤 547 例，导管内乳头状癌 88 例，囊内乳 头状癌 32 例，实性乳头状癌 7 例。 中位随访 46 个月，547 例乳腺导管内乳头状瘤患者中，有 13 例 (2.4%)原手术部位同象限出现导管内乳头状瘤局部复发，10 例(1.8%)原手术部位同象限出现乳腺癌。 Kaplan⁃Meier 生存分析结果提示，导管内乳头状瘤患者和导管内乳头状瘤伴不典型增生患者的 3 年无复发生存率分别为 97.7%和 93.5%，无复发生存曲线的差异有统计学意义(P= 0.011)。 Cox 多 因素分析结果显示，不典型增生是影响乳腺导管内乳头状肿瘤无复发生存的主要因素(P = 0.020)。 4 例(3.1%)导管内乳头状癌患者出现局部复发。 Logistic 分析结果显示，年龄>45 岁、临床表现为乳 房肿物、肿瘤最大径>2 cm 是恶性乳腺导管内乳头状肿瘤的可能临床表现(均 P<0.05)。 结论 乳腺 导管内乳头状肿瘤具有一定的复发率，年龄、临床特征及肿瘤大小可能是恶性导管内乳头状肿瘤的预 测因素。

　　【主题词】 乳腺肿瘤; 导管内乳头状肿瘤; 复发; 预后

　　基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016⁃I2M⁃1⁃001)

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Analysis of the clinicopathological characteristics and prognosis in 674 cases of breast intraductal papillary tumor

Wang Wenyan， Wang Xin， Gao Jidong， Wang Jie， Liu Jiaqi， Wang Xiang， Zhao Dongbing

Department of Pancreatic and Gastric Surgery， National Cancer Center /Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing， 100021， China (Wang WY， Zhao DB); Department of Breast Surgery， National Cancer Center /Cancer Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing， 100021， China(Wang X， Gao JD， Wang J， Liu JQ， Wang X) 

【Abstract】 Objective Breast intraductal papillary tumors are clinically common diseases derived from the ducts. The aim of this study is to investigate the clinicopathological characteristics of intraductal papillary tumors and risk factors for carcinogenesis. Methods The clinicopathological data of 674 patients with breast intraductal papillary tumors， who underwent surgery in the National Cancer Center /Cancer Hospital， Chinese Academy of Medical Sciences from January 2010 to July 2015， were retrospectively analyzed. Results The median follow⁃up time was 46 months. The 674 cases were classified into 547 intraductal papilloma， 88 cases of intraductal papillary carcinoma， 32 cases of intracystic papillary carcinoma， and 7 cases of solid papillary carcinoma of breast. After a median follow⁃up time of 46 months， 13 out of 547 (2.4%) intraductal papillomas had local recurrence in the original dissected quadrat， another 10 cases developed breast cancer in the original dissected quadrat. The 3⁃year recurrence⁃free survival rates in intraductal papilloma and intraductal papilloma accompanied with atypical ductal hyperplasia were 97.7% and 93.5%， respectively， the recurrence⁃free survival curves showed a significant difference (P = 0.011). Multivariate analysis indicated that atypical ductal hyperplasia was a major prognostic factor affecting the recurrence⁃free survival of intraductal papilloma (RR = 0.183，95%CI = 0.054 to 0.777， P = 0.020). Four cases (3. 1%) of intraductal papillary carcinoma had local recurrence. The logistic analysis showed that patient aged >45 years， clinical manifestations of a breast lump， maximum tumor diameter greater than 2 cm are possible clinical manifestation of malignant breast intraductal papillary tumors (RR = 1.735， 95%CI = 1.007⁃2.990， P= 0.047; RR= 2.849， 95%CI= 1.207⁃6.711， P= 0.017; RR= 3.792， 95%CI= 2.162⁃6.653， P<0.001). Conclusions Intraductal papillary tumors have a certain recurrence rate. Age， clinical features and tumor size may be predictive factors of intraductal papillary carcinoma.

【Subject words】 Breast neoplasms; Intraductal papillary tumor; Recurrence; Prognosis

Fund program： Chinese Academy of Medical Sciences Innovation Fund for Medical Sciences Grant (2016⁃I2M⁃1⁃001)

　　乳腺导管内乳头状肿瘤是临床上常见的乳腺导 管疾病，根据 2012 年世界卫生组织定义，导管内乳 头状肿瘤为发生于乳腺导管系统的、由增生上皮覆 盖纤维和脉管轴心形成的乳头状病变，可以有或无 肌上皮层，包括乳腺导管内乳头状瘤、乳腺导管内乳 头状瘤伴不典型增生、导管内乳头状癌、囊内乳头状 癌和实性乳头状癌^[1] 。 其中导管内乳头状癌、囊内 乳头状癌以及实性乳头状癌是低度恶性肿瘤，患者 的临床和病理特征与导管内乳头状瘤相似，容易误 诊及漏诊。 本研究中，我们回顾性分析了 674 例乳 腺导管内乳头状肿瘤患者的临床病理资料，并对其 预后进行随访，现将结果报告如下。

　　资料与方法

　　1. 一般资料：中国医学科学院肿瘤医院2010 年 1 月至 2015 年 7 月接受外科治疗的乳腺导管内乳 头状肿瘤患者共 674 例，其中术后病理确诊为乳腺 导管内乳头状瘤 547 例(导管内乳头状瘤伴不典型 增生 126 例，不伴不典型增生 421 例)，导管内乳头 状癌 88 例，囊内乳头状癌 32 例，实性乳头状癌 7 例。 所有患者均为女性，年龄 23～86 岁，中位年龄 49 岁。

　　2. 检查和治疗方法：309 例患者行针吸细胞学 检查，27 例患者行乳头分泌物涂片细胞学检查，28 例患者行乳腺核芯针穿刺活检，17 例患者行乳管镜 检查。 手术方式：(1)以乳头溢液为主要症状的患 者行乳腺导管解剖术，平头针插入病变导管，注射亚 甲蓝 0.5 ml，术中切除蓝染导管及周围 2 cm 乳腺组 织。 (2)以乳房肿物为主要症状者行肿物切除术， 术中切除肿块;术中冷冻为恶性病变者，若患者有保 乳意愿，则切除病变及周围 2 cm 正常乳腺组织，取 腔内切缘送病理检查;若患者无保乳意愿，则行全乳 切除术。 (3)56 例患者行前哨淋巴结活检术：于肿 瘤外上皮下注射亚甲蓝 1 ml，术中探查蓝染的前哨 淋巴结，送冰冻病理检查及术后石蜡病理检查。 13 例患者行腋窝淋巴结清扫术，清扫 BergⅠ、Ⅱ水平 淋巴结。

　　3. 随访：采用门诊复查、住院检查、信访、电话 随访相结合的方式。 术后1～3 年每6 个月随访1 次， 5 年后每年随访1 次。 随访截至2015 年12 月1 日。

　　4. 统计学方法：采用 SPSS 21.0 软件进行统计 学分析，以 χ2 检验或 Fisher 精确概率法对所有频率 进行关联分析。 采用 Kaplan⁃Meier 法绘制生存曲 线，并行 Log rank 检验。 多因素分析采用 Cox 回归 和 Logistic 回归分析。 检验水准为 α= 0.05。

　　结 果

　　1. 临床病理特征：674 例患者中，良性乳腺导管 内乳头状肿瘤 547 例，恶性乳腺导管内乳头状肿瘤 127 例。 良性和恶性肿瘤患者的临床病理特征见 表 1，其中良性和恶性肿瘤患者的年龄、触诊有无乳 腺肿物、乳腺肿物发现方式、乳头溢液、肿瘤直径的 差异有统计学意义(均 P<0.05)。

　　2. 检查和治疗情况：674 例患者中，309 例患者 行针吸细胞学检查，27 例行乳头分泌物涂片细胞学 检查，28 例行核芯针穿刺活检。 3 例患者同时行针 吸细胞学检查及乳头溢液涂片细胞学检查，其中 1 例病理为导管内乳头状癌，2 例为导管内乳头状 瘤。 良性和恶性乳腺导管内乳头状肿瘤患者的细胞 学及核芯针穿刺病理检查情况见表 2，其中细胞学 检查诊断良性乳腺导管内乳头状肿瘤的假阴性率为 39.9%，敏感度为 60.1%;诊断恶性乳腺导管内乳头 状肿瘤的假阴性率为 9.0%，敏感度为 91.0%。 核芯 针穿刺活检诊断良性乳腺导管内乳头状肿瘤的假阴 性率为 0，敏感度为 100%;诊断恶性乳腺导管内乳 头状肿瘤的假阴性率为 5.9%，敏感度为 94.1%。

　　666 例患者行术中冰冻病理检查，准确率为 89.5%;8 例患者因肿瘤较小术中病理不易取材，未行冰冻病理检查。 良性和恶性乳腺导管内乳头状肿 瘤患者的术中冰冻病理检查结果及治疗情况见表3。 3. 复发与生存：全组患者中位随访 46 个月。

　　3. 复发与生存：全组患者中位随访 46 个月。 547 例乳腺导管内乳头状瘤患者中，有13 例(2.4%) 患者的原手术部位同象限出现导管内乳头状瘤局部复发，有 10 例(1.8%)患者的原手术部位同象限出 现乳腺癌。 Kaplan⁃Meier 生存分析结果显示，乳腺 导管内乳头状瘤和乳腺导管内乳头状瘤伴不典型增 生患者的 3 年无复发生存率 ( recurrence⁃free survival，RFS)分别为 97.7%和 93.5%，无复发生存 曲线的差异有统计学意义(P = 0.011，图 1)。 单因 素分析结果显示，伴有不典型增生是影响乳腺导管内乳头状瘤无复发生存的主要因素(P = 0.011，表 4)。 Cox 多因素分析结果同样证实，不典型增生是 影响无复发生存的主要因素(RR = 0.183，95%CI 为 0.054～0.777， P= 0.020; 表 5)。

　　127 例乳腺恶性乳头状肿瘤患者中，有 4 例 (3.1%)患者出现局部复发，无死亡病例。 单因素分 析结果显示，年龄、乳腺癌家族史、触诊是否有乳房 肿物、乳头溢液、乳腺良性肿瘤手术史、肿瘤直径对 乳腺恶性乳头状肿瘤患者的无复发生存均无明显影响(均 P>0.05，表 4)。 Cox 多因素分析结果同样显 示，上述因素均不是影响乳腺恶性乳头状肿瘤患者 无复发生存的独立因素(均 P>0.05，表 6)。

　　4. 恶性乳腺导管内乳头状肿瘤的临床预测因 素分析：采用 Logistic 回归分析，将年龄、家族史、既 往手术史、肿瘤大小、触诊乳房肿物、乳头溢液作为 临床预测恶性乳腺导管内乳头状肿瘤的可能影响因 素进行分析，结果显示，年龄>45 岁、临床表现为乳 房肿物、肿瘤最大径>2 cm 的患者术后病理更易为 恶性(均 P<0.05，表 7)。

　　讨 论

　　乳腺导管内乳头状肿瘤是一种常见的乳腺疾 病，发病率约占全部乳腺疾病的 5.3%^[2] 。 其中乳腺 导管内乳头状瘤可分为中央型和外周型，中央型主 要起源于大导管或 1 级乳导管，外周型起源于终末 乳腺小叶单元，又被称为导管内乳头状瘤病，是一种 癌前病变^[3] 。 乳腺导管内乳头状肿瘤的恶性比例 为 1.93%～14.84%[4⁃5] ，属于低度恶性病变^[1] 。

　　乳腺导管内乳头状肿瘤的临床表现主要为乳房 肿物、乳头溢液等症状。 影像学检查主要依靠超声 诊断，乳腺钼靶较难识别较小病变，而磁共振检查也 存在一定的争议，乳腺磁共振检查对于乳头状病变 的诊断有较高的敏感性，但是增强曲线与乳腺恶性 肿瘤相似，易出现假阳性^[6⁃7] 。 穿刺活检常是术前确 诊乳头状瘤的常用手段。 本研究中，有 309 例患者 进行术前针吸细胞学检查， 27 例患者进行乳头分 泌物涂片检查，良性和恶性乳腺导管内乳头状肿瘤 细胞学检查的假阴性率分别为 39.9%和 9.0%，敏感度分别为 60.1%和 91.0%，因此，细胞学检查诊断乳 腺导管内乳头状瘤时易出现漏诊，但误诊率较低。 本研究中，28 例患者行乳腺核芯针穿刺，恶性导管 内乳头状肿瘤细胞学检查的假阴性率为 5.9%，敏感 度为 94.1%，但由于例数较少，可能出现偏倚。 有研 究显示，细针穿刺对乳腺恶性病变的诊断敏感度为 44%，要明显低于粗针穿刺(82%) ^[8⁃10] ，因此临床上 应充分结合影像学检查以决定治疗方案。

　　外科手术是乳腺导管内乳头状肿瘤的主要治疗 方法，乳腺导管内乳头状肿瘤的恶性程度较低，全乳 切除术后局部复发和远处转移率为 1% ～ 2%^[11] 。 本研究中，恶性乳腺导管内乳头状肿瘤患者中有 38 例(29.9%)行全乳切除术，89 例(70.1%)行保乳术。 对于导管内乳头状肿瘤患者，术中冰冻病理检查具 有一定的争议。 有研究显示，术中冰冻病理无法通 过免疫组化鉴别肌上皮情况，并且可能损失一定肿 瘤组织，对术后病理诊断造成影响^[12⁃13] 。 本研究 中，56 例患者术中冰冻病理为良性，术后病理为恶 性，冰冻病理准确率为 89.5%。 全组患者中位随访 46 个月，547 例乳腺导管内乳头状瘤患者中，有 13 例(2.4%)原手术部位同象限出现导管内乳头状瘤 局部复发，10 例(1.8%)原手术部位同象限出现乳 腺癌，恶性导管内乳头状肿瘤局部复发率为 3.1%。 单因素和 Cox 多因素分析均表明，伴有不典型增生 是影响乳腺导管内乳头状瘤预后的独立因素，伴有 不典型增生的患者更易出现局部复发(RR = 0.183， 95%CI= 0.054 ～ 0.777， P = 0.020)。 Logistic 分析结 果提示，年龄>45 岁、临床表现为乳房肿物、肿瘤直 径>2 cm 是恶性导管内乳头状肿瘤临床表现的影响 因素(均 P<0.05)，有利于术前筛选出高危患者，指 导手术方式的选择。

　　综上所述，乳腺导管内乳头状肿瘤具有一定的 复发率，年龄、临床特征及肿瘤大小可能是恶性导管 内乳头状肿瘤的预测因素，应结合多种检查方法提 高临床诊断率，对患者选择合适的治疗方式。

　　利益冲突 无

　　参 考 文 献

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