女性乳腺癌发病危险因素的病例.对照研究△

张柏林¹ ，吴金其 ¹，郑荣寿² ，齐军³，刘海净 ⁴，郭阳⁵，王一澎 ¹，陈峰³ ，吕文月⁵ ，韩彬彬³ ，王翔^1#

国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院¹ 乳腺外科，² 全国肿瘤防治研究办公室，³ 检验科，北京 100021 4开滦总医院药剂科。河北 唐山063000 ⁵北京市延庆区妇幼保健院乳腺科，北京 102100

　　摘要 ：目的 通过病例.对照研究探索女性乳腺癌的危险因素，为制定乳腺癌预防措施提供科学依据。方法 选取1148例初诊的乳腺癌患者作为病例组，根据年龄和月经史按 1：2频数匹配健康对照2229例，收集两组的人口学特征资料和体重指数(BMI)、治疗前雌二醇(E2)检测结果，采用单因素和多因素Logistic分析乳腺癌的危险因素。结果 病例组绝经患者占40.59%，对照组绝经者占39.08%。单因素分析中，妊娠、生育、流产、哺乳次数 多，初潮年龄晚者，罹患乳腺癌风险降低(P<0.05);BMI越高，罹患乳腺癌的风险越高(P<0.05);而E2水平与罹 患乳腺癌风险无关(.P>0.05)。非条件Logistic多元回归分析显示，初潮年龄、妊娠次数、生育次数均为保护因 素。结论 女性乳腺癌发病与月经、生育史有关。妊娠或生育均为乳腺癌的保护因素，初潮年龄越早，罹患乳腺癌的风险越高。

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关键词：乳腺癌;雌二醇(E2);绝经;病例.对照研究

中图分类号：R737.33

文献标志码：A

d0i：10.11877U.issn.1672—1535.2O17.15.04.1

基金项目：中国医学基金会资助项目(313.2215)

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A case—control study on risk factors of breast cancer in females△

zHANG Bailin¹ ，wu Jinqi¹，zHENG Rongshou² ，QI Jun ³，LIu Haijing⁴ ，Gu0 Yang ⁵，wANG Yipeng¹ ，cHEN Feng ³，LYu Wenyue⁵ .HAN Binbin³ .WANG Xiang^1#

¹Deparment of Breast Surgery,²National Office for Cancer Prevention and Control& National Centra1 Cancer Registry, ³Department of Clinical Laboratory,National Cancer Center/Cancer Hospita1.Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College.Beijing 1 0002 1.China

⁴Department of Pharmacy,Kailuan General Hospital，Tangshan 063000，Hebei，China

⁵Department ofBreast Sursery,Maternal and Child Health Care Hospital ofYanqing District，Beijing 102100，China

　　Abstract：Objective To investigate risk factors}of breast cancer to provide evidences for making prevention policy on the basis of case.control study.Method A total of l 148 newly diagnosed breast cancer patients and 2229 cases of healthy controls were identified.which were matched by age and menopausal status with a ratio of about 1：2.Demographic characteristics，body mass index(BMI)and laboratory testing result of estradiol(E2)before treatment of both groups were collected Univariate analysis and multivariate non·conditional Logistic regression were performed to determine the risk factors of breast cancer.Result 40.59% of breast cancer patients and 39.08% of controls were postmeno— pausa1.In univariate analysis,gravidity and parity,abortion，excessive breast feeding,delayed menarehe( P<0.05)were determ ined as factors associated with decreased breast cancer risk;BM1 was consistently higher in those th higher risk ofbreast cancer f.P<0.05) while E2 level was independent ofthe occurrence ofbreast cancer(P>0.05)。In non-conditional Logistic multivariate analysis,age of menarche,gravidity and parit)r were protective factors.Conclusion Tlle occure r nce of breast cancer were correlated with menstruation and reproductive history.More times of gravidity and parity are protective factors ofbreast cancer,while early menarche indicates a high risk of’breast cancer.

Keywords：breastcancer；estradiol(E2)；menopause；case-control study

　　乳腺癌是中国女性常见恶性肿瘤，肿瘤登记数 据显示，中国2015年乳腺癌新发病例约28.86万， 占女性恶性肿瘤新发病例的15%，死亡病例约6.96 万^[1]。乳腺癌的病因复杂，目前普遍认为乳腺癌的发生是环境和遗传因素相互作用的结果。流行病学研究显示内源性雌激素暴露相关因素包括月经、 生殖因素和体重指数(body—mass index，BMI)等，与乳腺癌的发生、发展密切相关^[2-3]  。明确疾病的危险因素，有利于制定病因预防、筛查、早诊方案。由于乳腺癌的危险因素存在种族、地域、生活习惯等差 异，国外研究结果不能完全、准确地反映中国女性乳腺癌发病相关的危险因素。针对青壮午和老年乳腺癌患者，研究采用的年龄界限定义略有不同^[4-6] ，由于 45岁以下年轻乳腺癌患者和65岁以上老年患者在临床病理特征和治疗方案上各有不同，本研究以 46～64岁年龄组作为研究对象，采用病例一对照的研究方法，旨在探索内源性雌激素暴露水平、月经、生育、哺乳和体型特征等因素与46～64岁人群罹患乳腺癌风险的关系，为乳腺癌的病因研究和探索有效的预防控制手段提供科学依据。

1 对象与方法

1.1研究对象

　　选取2012年8月至2016年10月于中国医学科 学院肿瘤医院接受治疗的乳腺癌患者1148例 为病 例组，自参加乳腺癌/宫颈癌筛查的健康人群中根 据月经史以及年龄(土3岁)按 1：2比例匹配选取对 照 2229例为对照组。病例和对照人群年龄均在 46～64岁。

1.1.1病例组纳排标准 纳入标准：①女性乳腺癌 患者;②具有治疗前的血清雌二醇(estradiol，E2) 检测结果;⑧具有完整的病案资料。排除标准：① 有子宫切除手术史，不能判断月经状况;②有卵巢 手术治疗病史;③ 患者在观察期间接受卵巢功能 抑制(ovarian function suppression，OFS)药物治疗; ④有接受雌、孕激素类药物治疗病史;⑤在初次检 测E2水平之前已接受包括化疗在内的药物治疗; ⑥ 既往有其他恶性肿瘤病史和治疗史(含对侧乳 腺癌)。

1.1.2 对照组排除标准 ① 既往有子宫切除病史 (不能判断月经状况);②既往有卵巢切除病史(单 侧或双侧);③ 既往有 口服雌、孕激素或其类似物治 疗病史;④既往有恶性肿瘤病史及抗肿瘤治疗史。

1.2研究方法

　　收集病例组和对照组的月经史(初潮年龄、绝 经年龄)、生育史(孕产、流产、哺乳情况)、BMI及 治疗前的E2检测结果。

1-2_1 血清 E2检测 所有研究对象的血清E2检 测均在本院检验科进行。检测试剂采用E2检测 试剂盒，检测设备使用cobas e601分析仪。E2检 测 的批次 间和批次 内变 异系数 分别 为9.8%和 4.6%，检测灵敏度 (1ower limit of detection，LLD) 为 17.15 pmol/L。

1.2_2 BM1分类 依据 中华人 民共和 国卫 生行 业的成人体重判定标准(2013版 ) 将研 究对象 分 为4类 ：体 重 过低 (BMI<18.5 kg/m )、正 常 (18.5 kg/m ~<BMI<24.0 kg/m )、超 重(24.0 kg/m ≤ BMI<28.0 kg/m )、肥胖(BMI928.0 kg/m )。

1.3统计学方法

　　采用SAS 9.4统计软件对数据进行分析。非 正态分布的计量资料 以中位数表示，计数资料和 等级资料以频数和百分比(%)表示：单因素分析采 用单 因素Logistic分析，多 因素分析采用非条件Logistic回归模型进行分析。以P<0.05为差异有 统计学意义。

2 结果

2.1人口学特征

　　入选的l148例病例组患者中，绝经患者466例 (40.59%)，平均年龄(54.79+3.39)岁，平均绝经年 龄49.78岁，初潮年龄(15.17士1.96)岁;未绝经患者 682例(59.41%)，平均年龄(48.61+2.74)岁，初潮年 龄(14.89+1.82)岁。2229例对照组2229例中，绝经 871例(39.08%)，平均年龄(55.07+2.36)岁，平均绝 经年龄49.59岁，初潮年龄(15.90~1.89)岁;未绝经 1358例(60.92%)，平均年龄(48.19士1.66)岁，初潮年 龄(15.28~1.70)岁。病例组与对照组在年龄和是否绝经方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

　　病例组BMI正常者437例(38.07%)，超重和肥 胖者692例，占60.28%：无妊娠史者21例(1.88%)， 897例 (80.23%)患 者 妊娠 2次 及 以上 ，662例 (59.00%)患者生产 1次，736例(65.77%)患者有过 流产史，1001例(87.73%)患者采用母乳喂养。对 照组BM1分布与病例组相似，超重和肥胖者 1353 例 ，占60.70%;无妊娠史17例 (0.76%)，1969例 (88.38%)妊娠 2次 及 以上 ，956例 (42.91%)生产 1 次，1666例(74.78%)有过流产史，2007例(90.12%) 采用母乳喂养。(表 1)

2.2乳腺癌危险因素分析

2.2.1 单因素分析 单因素分析结果显示，妊娠、 生育、流产次数多，哺乳，初潮年龄晚者，罹患乳腺 癌风险降低(P<0.05);BMI越高，罹患乳腺癌的风 险越高(P<0.05)。而E2水平与罹患乳腺癌的风 险无关(P>0.05)。(表2)

2.2.2 多因素分析将上述单因素分析有意义的因素纳拟合非条件 Logistic回归模型 ，结果显示，初潮年龄越早，患乳腺癌的风险升高。此外， 妊娠次数多、生育次数多均为保护因素(P< 0.05)。(表3)

2.3亚组分析

2.3.1 未绝经人群 对未绝经人群的单因素分析 结果显示，血清E2水平、流产次数、BMI、哺乳状况 与乳腺癌发病 无关(P>0.05)，详见表4;妊娠次 数、生育次数为乳腺癌的保护因素，初潮年龄早者罹 患乳腺癌风险增加。采用非条件Logistic回归模型 进行多因素分析，结果显示初潮年龄越大、妊娠次数 多者罹患乳腺癌风险越小(P<0.05)，详见表5。

2.3.2 绝经人群对绝经人群的单因素分析结果显示，妊娠次数、生育次数为乳腺癌的保护因素， 初潮年龄晚者罹患乳腺癌风险降低，而BMI、E2水 平和绝经年龄则与乳腺癌发病无关，详见表6。将单因素分析有意义的因素纳入多因素分析，结果显示，妊娠次数、生育次数均为保护因素，初潮年龄早者罹患乳腺癌的风险增加，详见表7。本研究中未观察到绝经年龄与乳腺癌发病风险有关。

4 讨论

　　乳腺癌的发生发展是多阶段、多步骤和多因素 参与的结果。探索乳腺癌发病的危险因素，有助于乳腺癌的早期预 防 。文献报 道显 示，肥胖在乳腺癌的发生发展中起到重要作用，其对乳腺癌发病风险的影响因经期状态的不同而异。肥胖增加 绝经乳腺癌的发病风险 。但是 ，对于不同 BMI与未绝经人群的乳腺癌发病风险的作用，研究报道的结果不一致^[8-9]。本研究在单因素分析中可见 BMI高者罹患乳腺癌风险增加(表2)，但是在亚组分析中，未绝经、绝经人群均未观察到BMI与乳腺癌发病风险的关联(表5、7)。此结果可能受本研 究人群(46～64岁)选择和样本量局限性的影响。

　　研究证实生育和哺乳可降低乳腺癌发病风险， 每增加12个月的哺乳时间，可以降低4.3%罹患乳腺癌的风险;每增加 1次足月妊娠分娩，则可以降低7%罹患乳腺癌的风险^[10] 。月经状况对乳腺癌的发病风险也具有显著影响，初潮年龄每提前1年， 罹患乳腺癌的风险升高5%;而绝经年龄每推迟 1 年，其罹患风险相应升高2.9%^[11] 。但文献报道的人工流产与乳腺癌发病风险的关系不确定^[12-14]。 本研究中观察到初潮年龄提前增加乳腺癌罹患的 风险，这一危险因素在未绝经和绝经人群中表现一致，但是并未发现绝经年龄与乳腺癌患病风险的关系，不排除研究人群年龄构成和样本量对结果产生的影响。在女性妊娠期间，雌激素水平下降，孕激素水平升高，降低了雌激素暴露水平。未生育减弱了孕激素的保护作用，且延长了雌激素的作用时间。由于我国在20世纪80年代开始实 施计划生育政策，导致研究人群的妊娠、生育和/工流产状况偏离正常。本研究结果显示，妊娠、生育和流产(含人工流产)次数增多，患乳腺癌风险 降低 。但是，国家的生育政策导致了病例和对照 人群的人工流产次数直接与妊娠次数有关，所以， 本研究结论不足以支持流产次数为乳腺癌发病的保护因素。

　　母乳喂养为乳腺癌的保护因素，哺乳时间越长 的女性罹患乳腺癌的风险越低，哺乳时间超过12个月的女性，乳腺癌发病风险显著低于未哺乳的女性^[15-16]。本研究的结果与文献报道相似，哺乳降低绝经人群罹患乳腺癌的风险，但是在未绝经人群中，哺乳与乳腺癌患病风险无关。尽管高E2水平增加乳腺癌发病风险的报道已经很充分 ，但是，由于未绝经人群雌激素水平存在显著的个体内(不同月经期周期时相)和个体间差异，以及未绝经乳腺癌患者数量的限制，对于E2水平与未绝经人群乳腺癌发病风险的关系，研究报道并不充分^[19-20]。本研究在未绝经和绝经人群中均未观察到血清E2水平与罹患乳腺癌风险有关，由于本研究人群年龄为46～64岁的中老年阶段，这一群体的乳腺癌发病危险因素是否存在自身的特征，有待后续研究证实。

　　总之，针对46～64岁这一年龄组的女性，罹患乳腺癌的危险因素包括初潮年龄早，保护因素包括多胎次生育和哺乳。本研究未发现内源性E2水平与乳腺癌发生存在关联，有待进一步研究揭示激素水平在乳腺癌发生过程中所发挥的作用。

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