新辅助化疗后腋窝淋巴结分期和病理缓解 状态对乳腺癌患者预后的影响

王文彦 张柏林 徐晓洲 王昕 张频 王翔

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DOI：10. 3760 /cma. j. issn. 0253⁃3766. 2015. 03. 008

作者单位：100021 北京协和医学院 中国医学科学院肿瘤医院乳 腺外科(王文彦、张柏林、徐晓洲、王昕、王翔)，内科(张频)

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　　【摘要】 目的 探讨乳腺癌新辅助化疗后腋窝淋巴结分期和病理缓解状态与预后的关系。 方法 回顾性分析653 例新辅助化疗前腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的临床病理资料。 结果 653 例患者中， 术后腋窝淋巴结 ypN0 期 242 例(37. 1%)，ypN1 期 182 例(27. 8%)，ypN2 期 135 例(20. 7%)，ypN3 期94 例(14. 4%);腋窝淋巴结病理完全缓解242 例(37. 1%)，病理部分缓解 411 例(62. 9%)。 全组 患者中位随访时间为59. 3 个月，其中 ypN0 期、ypN1 期、ypN2 期和 ypN3 期患者的 5 年生存率分别为 93. 4%、93. 4%、87. 4%和83. 0%，差异有统计学意义(P = 0. 046)。 Cox 多因素分析的结果显示，术后 腋窝淋巴结病理缓解状态是影响患者总生存和无病生存情况的主要因素(RR = 1. 051，P = 0. 007; RR =1. 028，P = 0. 028)。 结论 新辅助化疗后腋窝淋巴结分期和病理缓解状态是预测乳腺癌患者预 后的有效指标。

　　【主题词】 乳腺肿瘤; 新辅助化疗; 腋窝淋巴结; 预后

　　Impact of stages of axillary lymph nodes and pathological response to neoadjuvant chemotherapy on the survival of breast cancer patients

　　Wang Wenyan∗， Zhang Bailin， Xu Xiaozhou， Wang Xin， Zhang Pin， Wang Xiang. ∗Department of Breast Surgery， Cancer Hospital (Institute)， Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College， Beijing， 100021， China

　　【Abstract】 Objective To analyze the relevance between lymph node status and pathological response after neoadjuvant chemotherapy and survival in breast cancer patients. Methods The clinicopathological data of 653 needle biopsy proved breast cancer patients， who underwent neoadjuvant chemotherapy and surgery in our hospital from July 1998 to April 2012， were retrospective analyzed. Results The median follow up time was 59. 3 months. The 653 cases were classified into ypN0 (242 cases)， ypN1 (182 cases)， ypN2 (135 cases)， and ypN3 (94 cases) stages， and the 5⁃year overall survival rates in the four groups were 93. 4%， 93. 4%， 87. 4%， and 83. 0%， respectively. The Log rank test showed a significant difference in the overall survival rates between the ypN0， ypN1， ypN2 stages and ypN3 stage (P = 0. 046). No significant differences were observed between the disease free survival (DFS) rates in the four groups ( P > 0. 05). Multivariate analysis indicated that the postoperative pathological response of metastatic lymph nodes was a major prognostic factor affecting the overall survival and disease⁃free survival (RR = 1. 051，P = 0. 007;RR = 1. 028，P = 0. 028). Conclusion The stage and pathological response of axillary lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy are effective indicators for predicting the OS and DFS in breast cancer patients.

　　【Subject words】Breast neoplams; Neoadjuvant chemotherapy; Axillary lymph node; Prognosis

　　新辅助化疗已成为原发性乳腺癌不可或缺的治 疗手段之一，术前行新辅助治疗可以提高病灶的局 部控制率，降低肿瘤分期，提高可切除率。 新辅助化 疗还有利于减少肿瘤负荷，评估肿瘤对化疗方案的 效果，因此在临床上得到广泛应用。 本研究中，我们探讨了新辅助化疗后乳腺癌患者腋窝淋巴结分期和 病理缓解状态对预后的影响，现将结果报告如下。

　　1. 研究对象：1998 年 7 月至 2012 年 4 月于中 国医学科学院肿瘤医院接受新辅助化疗的原发性乳 腺癌患者共946 例。 根据第7 版美国癌症联合委员 会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌症 分期手册，所有患者均为Ⅱ ～Ⅲ期浸润性乳腺癌，基 线检查未见远处转移征象。 946 例患者中，经病理学确诊同侧腋窝淋巴结转移、临床病理资料完整且 于我院行手术治疗者 653 例，均为女性，年龄 24 ～ 79 岁，中位年龄52 岁。

　　2. 治疗方法：653 例患者化疗前均行核芯针穿 刺确定原发肿瘤病理类型，并行腋窝淋巴结细针吸 取细胞学检查明确腋窝淋巴结转移。 化疗结束后， 于我院行手术治疗，其中保乳手术 51 例，改良根治 术602 例。 术后490 例患者接受 2 ～ 4 个周期辅助 化疗，437 例患者行辅助放疗(其中保乳术后放疗49 例)，350 例患者接受辅助内分泌治疗。

　　3. 评价指标：(1)临床疗效判定：乳腺癌新辅助 化疗后对原发肿瘤和腋窝淋巴结化疗反应的评价使 用1998 年欧洲癌症研究与治疗协会、美国国立癌症 研究所以及加拿大国立癌症研究所提出的抗肿瘤药 物对 实 体 肿 瘤 客 观 疗 效 评 定 标 准 ( response evaluation criteria in solid tumors， RECIST) [1] 。 (2) 病理 疗 效 判 定： 腋 窝 淋 巴 结 病 理 完 全 缓 解 (pathologic complete response， pCR)：术后所有腋窝 淋巴结病理检查均未见癌浸润。 腋窝淋巴结病理部 分缓解(pathologic partial response， pPR)：腋窝淋巴 结病理检查可见残存癌细胞。 原发肿瘤 pCR：术后 未见浸润性癌残留。 原发肿瘤 pPR：轻、中度组织反 应，可见浸润性癌成分。 (3)术后淋巴结分期：根据 第7 版AJCC 癌症分期手册，ypN0 期：区域淋巴结无 转移;ypN1 期：同侧腋窝 1 ～ 3 个淋巴结转移;ypN2 期：同侧腋窝 4 ～ 9 个淋巴结转移;ypN3 期：同侧腋 窝≥10 个淋巴结转移。

　　4. 随访：采用门诊复查、住院检查、信访、电话 随访相结合的方式。 术后 1 ～ 2 年每 3 个月随访 1 次，3 ～ 5 年每 6 个月随访 1 次，5 年后每年随访 1 次。 随访截至 2013 年 9 月或至患者死亡。 无病 生存时间的定义为手术日期至发现第1 次肿瘤复发 或转移的时间，总生存时间的定义为手术日期至肿 瘤相关性死亡的日期。

　　5. 统计学方法：应用 SPSS 17. 0 软件进行统计 学分析。 以 χ2 检验或 Fisher 精确概率法对所有频 率进行关联分析。 病理缓解与生存之间的关系采用 相关性分析和 Cox 回归分析。 采用 Kaplan⁃Meier 法 绘制生存曲线，并行 Log rank 检验。 检验水准为 α = 0. 05。

　　结 果

　　1. 腋窝淋巴结分期与乳腺癌患者临床病理特 征的关系：653 例患者中，ypN0 期 242 例，ypN1 期182 例，ypN2 期 135 例，ypN3 期 94 例。 由表1可见，腋窝淋巴结分期与乳腺癌患者的原发肿瘤分期、 激素受体(hormone receptor，HR)状态、人表皮生长 因子受体 2(human epidermal growth factor receptor⁃ 2， HER⁃2)状态、手术方式、原发灶病理缓解状态、 有无术后化疗和放疗、局部复发和远处转移情况均 有关(均 P < 0. 05)。

　　2. 腋窝淋巴结分期对乳腺癌患者预后的影响： 全组患者中位随访59. 3 个月，局部复发26 例，远处 转移91 例。 242 例 ypN0 期患者中，局部复发 4 例 (1. 7%)，远处转移 9 例(3. 7%)。 182 例 ypN1 期 患者中，局部复发 7 例(3. 8%)，远处转移 27 例 (14. 8%)。 135 例 ypN2 期患者中，局部复发 9 例 (6. 7%)，远处转移 25 例(18. 5%)。 94 例 ypN3 期 患者中，局部复发 6 例(6. 4%)，远处转移 30 例 (31. 9%)。 Kaplan⁃Meier 法生存分析的结果显示， ypN0 期、ypN1 期、ypN2 期和 ypN3 期患者的 5 年生 存率分别为93. 4%、93. 4%、87. 4%和 83. 0%，差异 有统计学意义(P = 0. 046，图 1);5 年无病生存率分 别为82. 2%、71. 4%、68. 1%和60. 6%，差异无统计 学意义(P = 0. 060，图2)。

　　3. 影响全组乳腺癌患者预后的单因素和多因 素分析：单因素分析结果显示，腋窝淋巴结病理缓解 状态(P = 0. 029)及有无术后化疗(P = 0. 034)与患 者的总生存情况有关;肿瘤分期(P = 0. 049)、原发 灶病理缓解状态(P = 0. 034)和腋窝淋巴结病理缓 解状态(P = 0. 019)与患者的无病生存情况有关 (表2)。 多因素分析结果显示，腋窝淋巴结病理缓 解状态是影响患者总生存情况(RR = 1. 051，95%CI 为1. 013 ～ 1. 090，P = 0. 007)和无进展生存情况 (RR = 1. 028，95% CI 为 1. 003 ～ 1. 054，P = 0. 028) 的主要因素。

　　4. 影响腋窝淋巴结 pCR 乳腺癌患者预后的单 因素和多因素分析：单因素分析结果显示，除原发肿 瘤分期以外(P < 0. 001)，患者年龄、HR 状态、HER⁃ 2 状态、原发灶病理缓解状态、有无术后放化疗均与 腋窝淋巴结 pCR 患者的无病生存情况无关(均 P > 0. 05)。 Cox 多因素分析结果显示，原发肿瘤分期是 影响腋窝淋巴结 pCR 患者无病生存情况的主要因素 (RR =1. 954，95%CI 为1. 010 ～3. 782，P =0. 047)。

　　讨 论

　　新辅助化疗已成为乳腺癌治疗的热点之一。 新 辅助化疗可以控制原发肿瘤，提高切除率和保乳率，而且可以有效控制亚临床病灶，降低肿瘤负荷，改善 患者预后^[2⁃4] 。 有研究显示，新辅助化疗后原发肿瘤 的病理缓解状态与预后有关，获得 pCR 患者的 5 年生存率为86% ，具有明显的生存获益，因此可以通过原发肿瘤的病理缓解状态评价化疗疗效，并预测 预后^{[2⁃3，5⁃7]} 。 新辅助化疗不仅可以缩小原发肿瘤， 也可以促使腋窝淋巴结状态降期。 Kuerer 等^[8] 的研究结果表明，25%的患者化疗前腋窝淋巴结检查为阳性，经新辅助化疗后病理学评价为阴性。 本研究 中，我们选取术前腋窝淋巴结细针穿刺阳性患者，新 辅助化疗后腋窝淋巴结的pCR率为37. 1%(242/653)， 与国内外相关研究的结果相仿^[8⁃10] 。

　　Saxena 等^[11] 的研究结果表明，局部晚期乳腺癌 新辅助化疗后腋窝淋巴结 pCR 患者的总生存时间 和无病生存时间均明显优于术后腋窝淋巴结病理有 癌残留者。 Keam 等^[12] 的研究结果显示，新辅助化 疗后腋窝淋巴结阳性率是影响患者总生存时间和无 复发生存时间的独立因素(RR = 4. 246，P < 0. 001; RR = 7. 764，P < 0. 001)。 然而，对于腋窝淋巴结清 扫数目 < 10 枚的患者，淋巴结阳性率的预后预测价 值有待商榷。 本研究中，我们对新辅助化疗后腋窝 淋巴结状态进行精确分期并中位随访59. 3 个月，结 果显示，ypN0 期、ypN1 期、ypN2 期和 ypN3 期患者的 5 年生存率分别为93. 4%、93. 4%、87. 4%和83. 0%， 差异有统计学意义(P < 0. 05)。 因此我们认为，腋 窝淋巴结分期可成为 pCR 率之后另一个有效预测 新辅助化疗后乳腺癌患者预后的指标。

　　此外，本研究的多因素分析结果显示，新辅助化疗后腋窝淋巴结病理缓解状态是影响患者总生存和 无病生存情况的主要因素，这与国内外相关研究的 结果^[13⁃15] 一致。 Hennessy 等[9] 的研究结果显示，新 辅助化疗后原发肿瘤无论是否有癌残留，腋窝淋巴 结 pCR 患者均有较好的预后。

　　乳腺癌的分子分型与新辅助化疗的疗效有关， 其中三阴性乳腺癌、HER⁃2 过表达型乳腺癌对化疗更敏感，更易达到 pCR^[16⁃17] 。 有研究显示，化疗前 后雌激素受体阴性、术后 HER⁃2 过表达为影响乳腺 癌患者无病生存时间的不良预后因素^[18⁃19] 。 本研 究中，我们对腋窝淋巴结 pCR 患者的预后影响因素 进行进一步分析，结果显示，HR 状态和 HER⁃2 状态 与患者的总生存和无病生存情况均无明显影响，其原因可能与多年来免疫组化检测标准的调整有关。

　　综上所述，新辅助化疗后腋窝淋巴结分期与乳 腺癌患者的总生存情况有关，而腋窝淋巴结病理缓 解状态是预测乳腺癌患者总生存和无病生存情况的 有效指标。

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