局部晚期乳腺癌分子病理分型与新辅助化疗疗效的相关性及预后因素分析

王昕,王文彦,徐晓洲,张柏林,王翔*(中国医学科学院肿瘤医院 乳腺外科,北京 100021)

摘 要:目的探讨局部晚期乳腺癌新辅助化疗疗效与分子病理分型的相关性及影响预后的因素，方法 回顾性分析653例接受新辅助化疗的乳腺癌患者的临床病理资料。结果患者根据免疫组化结果分为HR+/HER2-型、HR+/HER2+型、HR-/HER2+型、HR-/HER2-型,肿瘤病理完全缓解率分别为11.07%、18.84%、38.21%和34.15%,腋窝淋巴结病理完全缓解率为26.05%、28.99%、40.65%、57.14%，多因素分析提示肿瘤病理缓解率和转移淋巴结数目是影响预后的主要因素。结论 分子病理分型与新辅助化疗效果密切相关,新辅助化疗后原发肿瘤的病理反应和转移淋巴结数目是影响预后的主要因素。

关键词:局部晚期乳腺癌:分子病理分型:预后因素

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中图分类号:R737.9   文献标识码:A    doi:10.3969/i.issn.1008-1070.2014.05.015

文章编号:1008-1070(2014)05-0041-04

*通讯作者

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Analysis of the relevance between molecular pathological type and neoadjuvant chemothera-py in locally advanced breast cancer as well as its prognostic factors

WANG Xin, WANG Wen-yan, XU Xiao-zhou,ZHANG Bo-lin, WANG Xiang( Department of Breast Surgery, CancerHospital and Instiute ,Chinese Academy of Medical Sciences ,Beijing 100021 ,China)

Abstract: Objective 'To analyze the relevance between molecular pathological type and neoadjuvant chemotherapyin locally advanced breast cancer as well as its prognostic factors. Method Clinicopathological features of neoadju.vant chemotherapy in locally advanced breast cancer patients were retrospective analyzed from july 1998 to Apri2012. Result 653 cases were divided into HR+/ HER2-,HR+/HER2+,HR-/HER2+ and HR-/HER2- types withprimary tumor’s pathological complete remission rate of 11.07%6 ,18.84%6,38.21%6 and 34. 15%6 as well as axilla.ry lymph node pathologic complete remission rate 26.05%,28.99% ,40.65% and 57.14%, Multivariate analvsi.indicates that pathological response rate and the number of metastatic lyph nodes are the main prognostic factorsConclusion Molecular pathological type are closely related to the effect of neoadjuvant chemotherapy, meanwhilepathological response of primary tumor and the number of metastatic lymph nodes are the main prognostic factors.

Keywords: Locally advanced breast cancer : Molecular pathological type : Prognostic factors

乳腺癌是女性常见的肿瘤疾病,发病率逐年升高:目前已成为女性死亡率第二的肿瘤疾病^[1] 。过去的几十年中,乳腺癌的治疗模式发生了显著改变。新辅助化疗曾被认为仅适用于不可手术的乳腺癌患者1995 年起,相关研究证实新辅助化疗对于可手术的乳腺癌患者也能获益,这对于降低肿瘤分期、提高保乳率有重要的意义^[2] 。新辅助化疗有利于减少肿瘤负荷评估肿瘤对化疗方案的效果。本研究旨在进一步探讨不同分子分型的乳腺癌对新辅助化疗的反应及影响患者预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1研究对象选择本院1998年7月至2012年4月收治的946 例患者,根据第7版AJCC 癌症分期手册,Ⅱ~Ⅲ期浸润性乳腺癌,接受蔥环类、紫杉类或长春瑞滨类药物,序贯2~6个周期新辅助化疗,基线检查未见远处转移征象的原发性乳腺癌,其中于本院做核芯针穿刺(CNB)且进行手术治疗的患者653例。患者均为女性,年龄24~79岁,中位年龄52岁。1.2治疗方法全部653例患者均接受2~6个周期新辅助化疗,化疗前均做核芯针穿刺确定病理类型,做腋窝淋巴结细针吸取活检(FNA)确定腋窝淋巴结转移情况。化疗结束后,全部患者均于本院接受手术治疗,根据肿瘤大小、位置、患者意愿等因素选择保乳手术(局部扩大切除术加腋窝淋巴结清扫术)或改良根治术。术后490例患者接受2~4个周期辅助化疗437 例做辅助放疗,350例接受内分泌治疗。

1.3 免疫组织化学判读标准雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR):>1%癌细胞核着色,ER或PR+定义为HR+。②人表皮生长因子受体2(HER2):癌细胞中细胞膜未着色为(-);任何比例癌细胞显示弱的、不完整的细胞膜着色,或<10%的癌细胞显示弱的、完整的细胞膜着色为(+);>10%的癌细胞显示为弱的或中度完整的细胞膜着色,或<30%癌细胞显示一致的、强的、完整的细胞膜着色为(++);>30%的癌细胞显示为一致的、强的、完整的细胞膜着色为(+++)。(-)或(+)为阴性,(+++)为阳性,HER2为(++)进一步做 FISH 检测,若无基因扩增为阴性,有基因扩增为阳性。根据HR和HER2检测结果分为HR+/HER2型、HR+/HER2+型、HR-/HER2+型、HR-/HER2-型。

1.4 疗效评价 ①临床疗效判定:乳腺癌新辅助化疗后临床对原发肿瘤及腋窝淋巴结化疗反应评价使用1998年欧洲癌症研究与治疗协会、美国立癌症研究所及加拿大国立癌症研究所提出的抗肿瘤药物对实体肿瘤客观疗效评定新标准(RECIST)^[3] 。②病理疗效判定:国内外尚无统一标准,本院结合国内及国际综合研究,将病理缓解率分为三度:8.轻度缓解(病理无变化):轻度组织反应,化疗有效但不敏感,反应区域不足切片的1/3,浸润癌成分较多,淋巴结转移率高，b.中度缓解(病理部分缓解):中度组织反应,化疗显效为中度敏感,化疗反应约为切片的1/2,可见浸润癌成分,有淋巴结转移。c.重度缓解(病理完全缓解):重度组织反应,化疗特效,组织切片未见浸润性导管病成分,可见导管内癌成分,淋巴结转移率极低。

1.5 随访 采用门诊复査、住院检查、信访、电话随访相结合的方式。术后1~2年每3个月随访1次;术后3~5年每6个月随访1次;5年后每年随访1次。随访截止日期2013年9月或至患者死亡。

1.6 预后评价指标包括无病生存率(DFS)和总生存(OS)。DFS按手术日期至发现第1次肿瘤复发或转移时间日期进行计算,0S按手术日期至肿瘤相关性死亡日期进行计算。

1.7 统计学方法应用SPSS17.0软件进行统计学分析。X 检验或 Fisher 精确概率法对所有频率进行关联分析。单因素分析采用x检验或Fisher 精确概率法。对于连续变量和分类变量频率关联采用t检验进行单因素分析。病理缓解与生存之间的关系采用相关性分析和 Cox回归分析,P<0.05 为差异有显著性。

2 结果

2.1 分子病理分型与临床病理特征653例患者中HR+/HER2-型307例(51.49%);HR+/HER2+型69例(11.46%);HR-/HER2+型123例(20.27%);HR-/HER2-型154例(16.78%)。各组患者的临床病理特征见表1。

2.2 分子病理分型与新辅助化疗疗效653例患者中,轻度缓解257例(39.36%)，中度缓解260(39.82%),重度缓解 136 例(20.83%),淋巴结完全缓解238例(36.45%)。其中,HRVHER2-型重度缓解率和淋巴结完全缓解率最低(11.07%、26.09%):HR/HER2+重度缓解率最高(38.21%);HR-/HER2-型淋巴结完全缓解率最高(57.14%)。其差异具有显等性(P<0.05)。2.3 复发和死亡本研究中,653例惠者中共31出现局部复发,37例死亡,83例远处转移。其中HR-/HER2+型局部复发率最高(7.38%)。HR-HER2-型远处转移及死亡率最高(14.85%、9.90%)但差异无显著性(P>0.05)。四种病理分型的总生存曲线和无进展生存曲线差异无显善性。

2.4 新辅助化疗后病理缓解率对生存的影响本研究中轻度缓解、中度缓解、重度缓解三组出现局部复发或远处转移的患者分别为50例(19.46%)48(18.46%)12例(8.82%)。其中轻度缓解组5年总生存率为90.38%,平均生存期为79个月,5年无病生存率为71.89%。中度缓解组5年总生存率为91.67%,平均生存期为80个月,5年无病生存率为75%。重度缓解组5年总生存率为93,47%，平均生存期为 83 个月,5 年无病生存率为82.46%。

2.5 预后因素及生存之间的关系COX分析结果显示,新辅助化疗后原发肿瘤的病理反应和转移淋巴结数目是影响生存期的主要因素(X=10.089,RR=1.14.P=0.003:=9.808.RR=1.56.P=0.002)。新辅助化疗后原发肿瘤未达到完全缓解患者的5年死亡率是达到完全缓解患者的1.14倍,化疗后仍残存转移淋巴结的患者5年死亡率是达到病理完全缓解患者的1.56 倍,提示新辅助化疗后原发肿瘤和淋巴结的病理反应是影响生存期的主要原因。

3 讨论

新辅助化疗在局部进展期乳腺癌中的应用现已成为乳腺癌的研究热点。术前进行新辅助化疗不仅可以控制原发肿瘤,提高切除率、保乳率,而且可以有效挖制亚临床病灶,显著提高治疗效果。Fisher等报道,新辅助化疗后13%的乳腺惠者可达到临床完全缓解其中38%的病例为病理完全缓解^[4-6] 。Kuerer 等^[7]的研究表明,25%化疗前腋窝淋巴结检查为阳性的患者新辅助化疗后病理学评价为阴性。本研究中,新辅助化疗后原发肿瘤的完全缓解率为20.83%,淋巴结完全缓解率为36.45%,与上述文献报道结果相符。

乳腺癌作为一种异质性疾病,其分子病理分型与化疗效果有密切关系。Zhang等^[8]的研究结果表明,相比于HRWHer2-和HR-/Her2-型患者,HR-/Her2+型想者对化疗更敏感(P<0.001,P=0.017)。而de Rond等^[9]通过 IHC 和基因检测方法,将195 例乳腺癌病例分为luminal A luminal B、Her2+、Basal-like 和Nornal-iike型,其中LuminglA和B型对化疗的反类似,完全缓解率为8%,而 Her2+型完全缓解率可达 54%。本研究对比四种病理分型的化疗效果可得出相似的结论，其中 HR-/HER2-型化疗后淋巴结缓解最为明显,57.14%的患者淋巴结可达完全缓解。此外,本研究发现,同一个惠者原发肿瘤和淋巴结缓解率不一致,部分病例新辅助化疗后原发肿瘤达到完全缓解但仍存在较多的转移淋巴结,具体机制有待进一步研究论证。

新辅助化疗后病理缓解率可反映化疗的疗效，并且与预后关系密切^[10] 。Spanheimer等^[11]的研究结果表明轻度缓解、中度缓解、重度缓解的5年生存率分别为48%、74%和100%(P=0.01)从而提出病理缓解程度可评估新辅助化疗患者的预后。Caudle等^[12]对595 例新辅助化疗后实施保乳手术患者进行研究，中位随访时间64个月,证实完全缓解与术后淋巴结数目均与5年局部复发率有关。本研究通过长期随访,轻度缓解、中度缓解、重度缓解三组5年总生存率分别为90.38%、91.67%、93.47%，5年无病生存率为71.89%、75%、82.46%,差异具有显等性。通过多因素分析证实原发肿瘤病理缓解水平和转移淋巴结数目主要预后因素,同相关文献的报道一致^[13,14] 。而本研究中四种病理分型的乳腺癌的病理缓解程度与预后的关系未发现差异有显著性,可能与乳腺癌本身预后较好导致随访时间需进一步延长等因素相关。

综上所述,本研究提示乳腺癌分子病理分型与新辅助化疗效果密切相关,新辅助化疗后原发肿瘤和淋巴结的病理反应是影响患者的总生存期和无病生存期的关键因素。因此,新辅助化疗方案的选择应以获得更高的病理缓解水平为目标,以获得更好的生存获益。

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